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Clopidogrel más aspirina para los accidentes cerebrovasculares Introducción Estamos respondiendo a la revisión por los Dres Albers y Amarenco sobre el uso de clopidogrel más aspirina para los pacientes con enfermedad cerebrovascular. 1 Consideramos que los resultados del clopidogrel en la angina inestable para prevenir eventos recurrentes estudio (CURE), añadido a todos los datos de clopidogrel, como más a favor de la combinación de clopidogrel más aspirina en pacientes con accidente cerebrovascular-amenazado. Hay una creciente evidencia para apoyar la eficacia y seguridad de la terapia antiplaquetaria combinación para la prevención de eventos vasculares. Las terapias de combinación que inhiben la función plaquetaria por más de 1 mecanismo pueden ser más eficaces que los enfoques de un solo agente. La combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico (ASA) tiene varias características beneficiosas. Estudios ex vivo han demostrado que el clopidogrel más AAS resulta en una reducción del 80 en la agregación plaquetaria utilizando 20 mol / L de ADP como el estímulo basado en agregometrıa transmisión de la luz. 2 Esta es una reducción sustancialmente mayor que con cualquiera de los fármacos solos. Otros estudios también han documentado los efectos antitrombóticos mejoradas de clopidogrel más AAS. 2,3 Existe una amplia experiencia con clopidogrel más AAS en pacientes que reciben stents en las arterias coronarias. Un meta-análisis de la implantación de un stent coronario en 13 955 pacientes encontró que la combinación de clopidogrel-más-ASA en comparación con la combinación de ticlopidina-más-AAS se asoció con una reducción del 50 por riesgo en los principales eventos cardíacos adversos y una reducción del 56 riesgo en la mortalidad (P 0,001 para ambos resultados). 4 El estudio CURE informó recientemente investigó la seguridad y eficacia de clopidogrel más AAS en pacientes con síndromes coronarios agudos. 5 Este estudio de 12 562 pacientes asignados al azar encontró que el grupo de clopidogrel-más-ASA mostró una reducción del riesgo relativo del 20 (P 75 en el grupo de clopidogrel-más-ASA y 87 en el grupo de AAS más placebo). 5 Los números son demasiado pequeños para demostrar diferencias estadísticamente significativas. Pero el hecho de que hubo una reducción en accidentes cerebrovasculares (reducción del riesgo relativo de 14 a favor de la combinación clopidogrel-más-ASA) puede indicar algún beneficio clínico. Un estudio de otro régimen de combinación, de AAS y dipiridamol de liberación prolongada, ha demostrado su eficacia para la prevención del ictus. En el PTU-2 del ensayo de 6602 pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos o ataques isquémicos transitorios, la reducción relativa en el riesgo de accidente cerebrovascular fue del 23 con la terapia de combinación en comparación con AAS solo. 6 Este estudio también apoya la eficacia mejorada de la terapia de combinación. Albers y Amarenco destacan el hecho de que la tasa de ictus en pacientes con infarto de miocardio es sustancialmente menor que en pacientes con accidente cerebrovascular. Aunque los pacientes con accidente cerebrovascular tienen el mayor riesgo para su próximo evento aterotrombótico ser un derrame cerebral, Sacco et al encontró que en 5 años de seguimiento, 18 de los pacientes con accidente cerebrovascular murió de accidente cerebrovascular, mientras que 39 murieron por otras causas cardiovasculares. 7 Por lo tanto, en el corto plazo después de un accidente cerebrovascular, los pacientes tienen más accidentes cerebrovasculares, mientras que en el largo plazo se desarrollan otras manifestaciones de la aterotrombosis sistémica tales como el infarto de miocardio y la enfermedad arterial periférica. Hay una gran cantidad de datos que muestran que todos los pacientes con alto riesgo de eventos aterotrombóticos (principalmente accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte vascular) reciben similares reducciones proporcionales en los eventos vasculares de medicamentos antiplaquetarios. Un medicamento antiplaquetario, o combinación de medicamentos, que beneficia a un grupo de alto riesgo de los pacientes generalmente beneficia a otros grupos de alto riesgo de una manera similar. 8 Una preocupación potencial de la terapia antiplaquetaria combinación es la seguridad, en especial el sangrado. En CURE hubo un aumento de 1 en hemorragias mayores en el grupo de combinación, pero no hubo un aumento en la hemorragia intracraneal o la muerte. Aproximadamente 70 de los pacientes estaban recibiendo no fraccionada o de bajo peso molecular con heparina en el momento de la aleatorización. 5 Estos medicamentos, cuando se combina con agentes antiplaquetarios, pueden aumentar el riesgo de sangrado. El uso de heparinas para la terapia del accidente cerebrovascular agudo probablemente ha disminuido en base a estudios recientes que muestran una falta de eficacia de tales agentes. 9 Casi 50 de las hemorragias importantes en la curación se produjo en cualquiera de los sitios de punción arteriales o de los sitios quirúrgicos. Además, muchos se observó en los primeros 30 días después de la aleatorización, de nuevo dando a entender que estaban relacionados con medicamentos o procedimientos concomitantes durante la hospitalización aguda. pacientes con ictus agudo son mucho menos propensos a sufrir este tipo de intervenciones. Otro factor importante en el riesgo de hemorragia es la dosis de aspirina. En el ensayo CURE, hubo una clara asociación entre la dosis de aspirina y la aparición de hemorragias graves o potencialmente mortales. Los pacientes que recibieron aspirina en dosis de 100 mg / día habían sangrado tasas de 2,0 a 2,5. 10,11 Estos datos sugieren que 1 estrategia para reducir las complicaciones de sangrado puede ser la combinación de clopidogrel con dosis más bajas de aspirina (por ejemplo, el 81 a la 162 mg / d). ESPS-2 no informó de un aumento significativo de hemorragia Los efectos secundarios en el grupo de combinación (ASA 25 mg BID más dipiridamol de liberación prolongada de 200 mg dos veces) en comparación con la monoterapia. 6 Esto también puede apoyar la seguridad mejorada de uso de dosis más bajas de AAS al considerar la terapia de combinación. Según lo indicado por Albers y Amarenco, no existen datos directos sobre la eficacia y seguridad de clopidogrel en combinación con AAS en pacientes con accidente cerebrovascular. Sin embargo, esta pregunta será contestada en el estudio curso partido, que es un estudio aleatorizado, doble ciego comparando la combinación de clopidogrel y aspirina con clopidogrel solo en 7600 pacientes con ataque isquémico transitorio o ictus. En el campo de la medicina vascular, hay una tendencia clara para el uso de la terapia de combinación para la prevención de eventos vasculares aterotrombóticos. Para los pacientes con enfermedad cerebrovascular que están en alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes, el tratamiento con un solo fármaco puede no ser adecuada. En estos pacientes, la consideración de la terapia de combinación es una opción de tratamiento razonable. Hasta que los datos claros sobre la seguridad de clopidogrel más aspirina en pacientes con accidente cerebrovascular emergen, la combinación debe reservarse para pacientes con alto riesgo de eventos aterotrombóticos. Si se opta por utilizar el clopidogrel más aspirina, existen datos que sugieren que el uso de 162 mg / d de aspirina reduce el riesgo de hemorragia en estos pacientes. Referencias Albers G, la terapia combinada Amarenco P. con clopidogrel y aspirina: los resultados pueden ser extrapolados a CURE pacientes cerebrovascular accidente cerebrovascular. 2001 32. 2948 2949. Introducción Agradecemos a los Dres Alberts y Easton por su comentario reflexivo y apreciar la oportunidad de aclarar aún más por lo que creemos que los resultados cura no deben extrapolarse a los pacientes cerebrovasculares. Estamos de acuerdo en que hay una justificación científica sólida para la combinación de agentes antiplaquetarios con diferentes mecanismos de acción y que algunas combinaciones han demostrado ser segura y eficaz en situaciones clínicas específicas. Para los pacientes con enfermedad cerebrovascular, varios agentes antiplaquetarios individuales (aspirina, ticlopidina, dipiridamol de liberación prolongada), así como la combinación de dipiridamol de liberación prolongada / aspirina han demostrado ser más eficaz que el placebo. Además, tanto la ticlopidina y la combinación de dipiridamol de liberación prolongada / aspirina han demostrado ser más eficaz que la aspirina, mientras que clopidogrel demostró una eficacia similar a la aspirina en los pacientes con accidente cerebrovascular en el ensayo CAPRIE. Por lo tanto, están disponibles para apoyar el uso de una amplia variedad de opciones diferentes antiplaquetarios para pacientes cerebrovasculares datos. Dres Alberts y Easton señalan que el estudio CURE no fue diseñado para hacer frente a la eficacia y seguridad de la aspirina más clopidogrel en pacientes con accidente cerebrovascular y tenga en cuenta que 8 menor número de golpes se produjeron en el grupo de clopidogrel más aspirina en comparación con el grupo de aspirina más placebo . Estamos de acuerdo en que esta tendencia es alentadora, sin embargo, nuestro entusiasmo se ve atenuada por el aumento del 38 en las principales complicaciones de sangrado, así como la tendencia hacia más eventos mortales y peligrosas para la vida de sangrado en el grupo de terapia combinada (23 más hemorragias potencialmente mortales y 4 más hemorragias fatales ocurrieron en el grupo de terapia combinada). 1 Estamos de acuerdo en que muchas de estas hemorragias se produjeron poco después de la aleatorización y estaban relacionados con los procedimientos o medicamentos concomitantes. Sin embargo, es importante señalar que este alto riesgo período de tiempo temprano también parecía ser cuando la terapia de combinación parecía tener su impacto en la eficacia. Observamos que las curvas de la relación de riesgos acumulativos para los eventos de resultado vasculares siguen siendo relativamente paralelo después de los primeros 3 meses de seguimiento. Además, los pacientes con accidente cerebrovascular parecen estar en mayor riesgo de sangrado en los tratamientos antiagregantes plaquetarios que los pacientes cardiacos, 2 que complica aún más la extrapolación de las tasas de hemorragia en la curación de una población cerebrovascular. A pesar de la falta de datos para establecer la eficacia de clopidogrel más aspirina para prevenir el accidente cerebrovascular, Alberts y Easton implican que la combinación de clopidogrel más aspirina puede proteger a los pacientes con accidente cerebrovascular de las muertes cardiovasculares posteriores. Citan los datos del Estudio Stroke Norte de Manhattan que sugiere muerte por otras causas cardiovasculares es más probable que la muerte por infarto. La publicación más reciente de este estudio indica que entre los pacientes con accidente cerebrovascular que mueren, accidente cerebrovascular es la causa de la muerte en el 21, mientras que otras causas cardiovasculares representan el 27 de las muertes. 3 De importancia, las muertes cardiovasculares se dan para una amplia variedad de razones. En el Norte de Manhattan Stroke Study, infarto de miocardio fue la causa de la muerte en sólo 7 de los pacientes con accidente cerebrovascular (comunicación personal, Ralph Sacco, MD, 2002). Esto es potencialmente importante porque aunque la combinación de clopidogrel / aspirina fue eficaz para prevenir el infarto de miocardio en el estudio CURE, ningún beneficio significativo se observó para la prevención de la muerte por otras causas cardiovasculares. Además, entre todos los participantes en el ensayo CAPRIE, el número de otras muertes vasculares fue idéntica en el clopidogrel y aspirina los grupos. 4 Por lo tanto, no está claro si clopidogrel solo o la combinación de clopidogrel / aspirina proporciona una ventaja de eficacia significativa sobre la aspirina para la prevención de las muertes cardiovasculares. Estamos de acuerdo en que las subpoblaciones de pacientes con accidente cerebrovascular se pueden identificar que es probable que tengan un alto riesgo de recurrencia a pesar de la terapia antiplaquetaria de un solo agente. Un ejemplo es los pacientes que sufren un accidente cerebrovascular a pesar del tratamiento con aspirina. Durante años, muchos médicos asumieron que estos pacientes estarían mejor protegidos por la warfarina en lugar de continuar la terapia con aspirina. Sin embargo, cuando esta estrategia se probó en un ensayo controlado aleatorio, la warfarina no fue más efectivo que la aspirina. Además de la eficacia incierta, estrategias antitrombóticas no probados pueden implicar mayores riesgos hemorrágicos que podrían superar los efectos beneficiosos sobre los eventos vasculares. Por lo tanto, en lugar de utilizar combinaciones probadas de agentes antitrombóticos, que suelen centrarse la atención en otros factores de riesgo tratables (como un control óptimo de la presión arterial y los lípidos) en pacientes de alto riesgo. Dres Alberts y Easton sugieren que las combinaciones de agentes antiplaquetarios que benefician a un grupo de alto riesgo de los pacientes se benefician en general a otros grupos de alto riesgo de una manera similar. Somos menos confianza en esta conclusión. Es de destacar que, excepto para la combinación de aspirina y dipiridamol, el reciente informe de Colaboración antitrombóticos autores de los ensayos se enumeran sólo 3 pequeños estudios que han comparado una combinación de agentes antiplaquetarios orales con aspirina o un grupo de control. 2 Por otra parte, el meta-análisis de ensayos de dipiridamol más aspirina sugiere un mayor beneficio para la prevención de accidente cerebrovascular que el infarto de miocardio. 5 Además, una prueba de heterogeneidad en el estudio CAPRIE fue estadísticamente significativa, lo que sugiere que la eficacia de clopidogrel puede diferir entre las poblaciones de pacientes con diferentes enfermedades vasculares. 4 Estamos de acuerdo en que la combinación de clopidogrel y aspirina pueden demostrar ser beneficioso en una amplia variedad de grupos de pacientes. Esperamos con interés los resultados de los ensayos en curso, incluyendo PARTIDO (clopidogrel prueba más aspirina versus clopidogrel en pacientes con accidente cerebrovascular de alto riesgo), ARCO (warfarina frente a clopidogrel más aspirina en pacientes con aterosclerosis del arco aórtico), combinación activa (clopidogrel / aspirina en pacientes con fibrilación auricular) y carisma (clopidogrel más aspirina en una gran población de pacientes con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o una combinación de factores de riesgo aterotrombóticos). En resumen, creemos que existen diferencias importantes entre los pacientes cardíacos y cerebrovasculares, así como una incertidumbre significativa en cuanto a la seguridad y eficacia de la combinación de clopidogrel / aspirina para la prevención del accidente cerebrovascular. Aconsejamos precaución con respecto a la utilización de combinaciones probadas de agentes antitrombóticos. Referencias El clopidogrel en la angina inestable para prevenir eventos recurrentes Trial Investigators. Efectos del clopidogrel, además de la aspirina en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. N Engl J Med. 2001 345. 494 502.